出品：新浪财经上市公司研究院

作者：nf

12月22日，前国家食品药品监督管理总局局长毕井泉在参加 “北京大学全球健康发展论坛2021”时表示：

“早在1997年，我就听说，研发一个新药平均需要十年的时间，投入十亿美元，而现在又要比这个数字高出很多。真正的创新，是九死一生。进入临床研究的项目十个中，最终能够成功上市的只有一个，九个失败的项目成本，都要摊到一个成功上市的药品上。创新药的高风险，应该对应高回报。面对九死一生的高风险，很多人会选择放弃，但是临床有需要，市场有需求，这就是机会，就是高回报的机会。”

“一般的规律是，产品上市先定一个高价，随着市场开拓逐步降价，很少有定下价格始终不变的市场销售策略。同时，第一个市场的定价，决定产品在其他市场的定价，真正的研发型企业，一定是能够面向全球市场的企业，产品属于“全球新”、有专利、有确切的疗效。不仅仅满足于在中国申请上市，而且能够到美国、欧洲、日本等市场申请上市。如果预期成本定价过低，企业就会寻求先到价格最高的市场去申请上市。“

毕井泉局长的发言很好的说明了研发创新药的难度，同时也指出国际化是创新药企必须要做的方向。但是实际上，创新药企面临的困难可能不仅仅是创新药开发的困难，国际化也并非坦途，最近信达生物的境遇可以很好的说明这一点。

信达生物由俞德超博士于2011年创立，公司愿景旨在开发出老百姓用得起的高质量创新生物药。2018年底，信达生物在香港联交所主板挂牌上市。截止2021年中报，信达生物已建立25项产品的在研产品组合，其中5项已获批准，1项NDA正受NMPA审评、5项处于关键阶段，而14项处于其他临床阶段。公司核心产品信迪利单抗单价已经降到2843元左右，是美国O药和K药单价的5%左右，充分造福了中国患者。

创新药“九死一生” Bolt临床失败或损失超500万美金

不过创新的路途往往是曲折的。

2021年8月27日，信达生物宣布与开创了一种新型免疫疗法的生物技术公司Bolt therapeutics达成新药研究开发协议。

Bolt的ISACs是一种新的免疫疗法，它将抗体靶向的精确性与先天性和适应性免疫系统的强度相结合。Boltbody ISAC由三个主要组成部分：肿瘤靶向抗体、不可降解的连接子和用于激活患者先天免疫系统的专有免疫刺激剂。

通过最初针对患者肿瘤细胞表面的单个标记物，ISAC可以通过激活和募集骨髓细胞来产生新的免疫反应。激活的骨髓细胞通过释放细胞因子和趋化因子、吸引其他免疫细胞并降低免疫反应激活阈值的化学信号，开始前馈循环。这会重新编程肿瘤微环境并引发针对肿瘤的适应性免疫反应，以达到为癌症患者提供持久反应的目的。

简言之，Bolt的ISAC平台由靶向肿瘤抗体、稳定且不可降解的连接子（linker）和专有免疫刺激剂组成，通过触发适应性免疫从而引发全方位的免疫反应，结合了抗体靶向肿瘤的精确性与先天性和适应性免疫系统反应的作用，有望解决目前肿瘤免疫疗法中存在的T细胞耗竭和免疫系统全身性过度刺激等缺点。

根据协议，信达生物和Bolt将合作共同开发三款治疗肿瘤的抗体-免疫刺激偶联物（“ISAC”）候选药物。信达生物将拥有三个合作项目的大中华区权益，同时保留其中一个项目的全球权益、另一项目除北美外区域权益的选择权。Bolt保留其中一个项目除大中华外区域权益的选择权和另一个项目的北美区域权益。

信达生物将承担至临床概念验证（POC， proof-of-concept）期间的所有研发费用。在初始POC试验数据经审核后，双方有权根据每个项目行使在各自区域继续开发和商业化的授权选择权。

双方协议签署后，Bolt将从信达生物获得500万美元的现金首付款和潜在未来不超过1000万美元的股权投资。此外，在各自区域达到开发及销售里程碑后，两家公司均有资格获得相应的里程碑付款和特许权使用费。

通过这项研究开发合作，信达生物将利用专有抗体药物组合和未披露肿瘤靶点的研发能力，结合Bolt先进的ISAC技术和髓样细胞领域专长，开发三款新型免疫治疗药物，有望为患者带来显著获益。

不过创新药的”九死一生“定律很快验证。

Bolt的ISAC技术平台药物结构与现在的ADC药物相似，不同之处是其把ADC中的payload换成了TLR7/8 激动剂，Bolt目前仅有BDC-1001一款ISAC药物进入临床研究阶段。

2021年12月6日，Bolt在欧洲肿瘤医学会免疫肿瘤学ESMO IO会议上公布了BDC-1001的最新临床数据。数据显示，BDC-1001治疗的40例可评估患者中，总缓解率ORR仅为2.5%，疾病控制率DCR仅为32.5%。

受此临床失败消息影响，Bolt在股价持续下跌近80%的基础上，股价再度大跌近56%。也就是说，信达生物承担的至临床概念验证期间的所有研发费用和500万美元的现金首付款或都将打水漂。

FDA“朝令夕改” 国际化受阻PD-1在美或难获批

除了对外BD的创新药并不顺利之外，信达生物的国际化也不是一帆风顺的。

近期，信达生物的PD-1出海或有失败可能。12月14日，美国FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur表示，信达生物和礼来的PD-1只有中国三期临床数据，只在中国开展的临床试验是有问题的，因为多样性现在是FDA看重的首要目标。

在君实生物的调研纪要中也显示：FDA现在明确要求全球临床试验必须有30%的病人来自于欧洲、美洲一些国家，除了只有美国数据的实验，其他都有这样的要求。今后一定要考虑人种的覆盖，之后没有白色人种的数据，挑战会很大。

此外，礼来的调研纪要中，礼来方面也表示对信迪利单抗获批的信心较一年前下降。

事实上，美国FDA的态度转变尤为明显。

早在2019年，同样是FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur曾表示希望中国公司将低价的PD-1抑制剂在美申报，增加美国肿瘤患者选择，降低美国肿瘤患者救治成本。其明确表示，FDA可能根据中国临床数据批准PD-1药物在美上市，批准可能是很顺利的。

不过正如前文中所言，FDA近期则口风大变，Richard Pazdur博士甚至撰文对许多中国药企在中国进行的临床试验表示担忧。其指出这试验针对主要发生在亚洲的疾病，例如鼻咽癌，在美国招募的人数很少，西方公司忽略了这方面的药物开发。而一些中国公司重复已批准的抑制剂试验，以获得美国对该适应症的批准，而如果这些药物是在美国被开发，用于已有批准药物的适应症，则可能需要进行大型非劣效性试验，与已获批的抗体进行头对头比较。

因此，市场对于信达生物国际化的进展产生了一些怀疑，未来可能不及预期。也有声音质疑信迪利单抗三期临床数据存在一定问题，信达生物亦因此进行了一场电话会议并指出：

1、信迪利单抗向FDA递交并被受理的BLA是非鳞状非小细胞肺癌一线治疗（ORIENT-11研究）的上市申请。

2、OS是评估肿瘤药物疗效的金标准，HR是国内外监管机构评估疗效的重要指标。信迪利单抗一线治疗非鳞状及鳞状非小细胞肺癌，均显示卓越确切的疗效（OS及PFS）。无论PD-L1表达水平高低，患者均能获益。

3、基于随机对照研究的芸萃分析是循证级别最高的证据。—项纳入16个大型临床研究、7个PD-（L）1抑制剂的荟萃分析显示：信迪利单抗联合化疗的OS和PFS获益最多。

4、信迪利单抗是全球首个在7项研究，包括一线非鳞状非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌、一线肝癌、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、一线食管癌、一线胃癌和EGFR-TKI突变耐药均获得阳性结果的PD-1抑制剂，其中前4项适应症被纳入2022年国家医保目录。

尽管信达生物指出了信迪利单抗的疗效优秀，不过FDA政策的转向可能也不是一家公司可以左右的，这显示了中国Biotech在国际化方面亦可能要面临相当多的困难，美国FDA的“朝令夕改”也并非没有可能，中国创新药企或需对此早作打算。

责任编辑：公司观察